يمكن أن يكون “تحرير الجسر” أفضل في تغيير الحمض النووي من تقنية كريسبر

إن أحد الأشكال القوية لآلات تحرير الحمض النووي المكتشفة في البكتيريا قد يسمح لنا بإجراء تغييرات أكبر بكثير على الجينومات مما هو ممكن حاليًا باستخدام التقنيات المعتمدة على كريسبر. ومع ذلك، ليس من الواضح بعد ما إذا كان سيعمل في الخلايا البشرية.

يطلق باتريك هسو، من معهد آرك في كاليفورنيا، على محرر الجينوم الجديد اسم نظام “تحرير الجسر”، لأنه يربط فعليًا، أو يربط بين قطعتين من الحمض النووي. يمكن استخدامه لتغيير أجزاء ضخمة من الجينوم، كما يقول هسو، الذي توصل فريقه إلى كيفية استخدام الطفيليات الجينية في البكتيريا للنظام بشكل طبيعي، وكيف يمكن تكييفه لتحرير الجينوم.

ويقول: “نحن متحمسون لإمكانية إجراء تغييرات جينية أوسع بكثير بما يتجاوز ما يمكننا فعله حاليًا باستخدام تقنية كريسبر”. “نعتقد أن هذه خطوة مهمة نحو الرؤية الأوسع لتصميم الجينوم.”

أحدث تحرير الجينات بتقنية كريسبر ثورة في علم الأحياء منذ أن تم الكشف عنه في عام 2012. ويتم استخدامه لأغراض عديدة مختلفة، وقد تمت الموافقة على العلاجات الأولى المعتمدة على كريسبر في العام الماضي. ومع ذلك، فإن الشكل الأساسي لكريسبر، والذي يستخدم بروتين Cas9، هو مدمر للجينات أكثر من كونه محررًا للجينات.

هناك جزأين لبروتين كريسبر كاس9 القياسي. يرتبط أحد الأجزاء بدليل الحمض النووي الريبوزي (RNA) ويبحث عن أي حمض نووي يطابق قسمًا معينًا من دليل الحمض النووي الريبي (RNA). نظرًا لأنه من السهل إنشاء RNAs الدليلي المخصص، فهذا يعني أنه يمكن “برمجة” CRISPR Cas9 للبحث عن أي جزء من الجينوم.

الجزء الثاني من كريسبر كاس9 عبارة عن قاطع يقطع الحمض النووي بمجرد ارتباط Cas9 بالموقع المستهدف. تقوم الخلية بإصلاح الضرر ويقوم Cas9 بقطعه مرة أخرى، ويستمر هذا في الحدوث حتى حدوث أخطاء أثناء الإصلاحات، مما يؤدي إلى تحوير الموقع المستهدف بطريقة موجهة.

في حين أن القدرة على تحور مواقع معينة أمر مفيد، إلا أن علماء الأحياء يفضلون إجراء تغييرات أكثر دقة، لذلك قاموا بتعديل بروتينات كريسبر لتحرير الحمض النووي مباشرة بدلا من الاعتماد على آليات إصلاح الخلايا. على سبيل المثال، يمكن لمحرري القواعد تغيير حرف واحد من الحمض النووي إلى حرف آخر دون قطع الحمض النووي. وفي الوقت نفسه، يمكن للمحررين الأوليين تحويل قسم إضافي من دليل الحمض النووي الريبي (RNA) إلى الحمض النووي (DNA) وإضافته إلى الموقع المستهدف.

يمكن لهذه الأشكال المعدلة من كريسبر أن تساعد في علاج مجموعة كبيرة من الحالات، وهناك العديد من التجارب البشرية جارية بالفعل، لكن معالجة بعض الأمراض تتطلب تعديلات أكثر تقدمًا في الجينوم. تعمل الكثير من الفرق حول العالم على إيجاد طرق للقيام بذلك. أدرك البعض أن الآلية التي تستخدمها الطفيليات الجينية والتي تسمى عناصر IS110 لقص ولصق نفسها من جزء من الجينوم إلى جزء آخر لديها إمكانات، لأنها موجهة بالحمض النووي الريبي (RNA) مثل كريسبر، لكن فريق هسو هو أول من حصل على الصورة الكاملة لكيفية حدوث ذلك. إنها تعمل.

يتكون نظام تحرير الجسر مما يسمى بروتين المؤتلف الذي يرتبط بدليل الحمض النووي الريبي (RNA)، مثل بروتين CRISPR Cas9. ما يجعلها فريدة من نوعها هو أن دليل الحمض النووي الريبوزي (RNA) يحدد تسلسلين من الحمض النووي للبحث عنهما، وليس واحدًا فقط، كما اكتشف فريق هسو.

يحدد أحد التسلسلين الموقع المستهدف في الجينوم المراد تغييره، تمامًا كما هو الحال في كريسبر، بينما يحدد الآخر الحمض النووي المراد تغييره. يمكن استخدام هذا النظام لإضافة أو حذف أو عكس تسلسلات الحمض النووي بأي طول تقريبًا.

توجد بالفعل طرق للقيام بذلك، ولكنها عادةً ما تتضمن خطوات متعددة وتترك وراءها أجزاء إضافية من الحمض النووي، تسمى الندبات. يقول هسو: “إن تحرير الجسور لا يترك أي أثر فعليًا”. “إنه يوفر مستوى غير مسبوق من التحكم في معالجة الجينومات.”

ويقول إن هذا يعني أنه يمكن استخدامه للقيام بما هو أكثر بكثير من مجرد استبدال الجينات المعيبة. ويمكن أن يساعدنا أيضًا في إعادة تشكيل جينومات النباتات والحيوانات بشكل كامل. يقول هسو: «ما نود فعله هو الانتقال إلى ما هو أبعد من مجرد إدخال جينات فردية، لنقوم بهندسة الجينوم على مستوى الكروموسومات».

يقول ستيفن تانج من جامعة كولومبيا في نيويورك: “إن الاكتشافات المذكورة مثيرة حقًا، والبيولوجيا الأساسية رائعة حقًا”، ولكن حتى الآن ثبت أن تحرير الجسور يعمل فقط في الخلايا البكتيرية أو في أنابيب الاختبار. ويبقى أن نرى ما إذا كانت ستعمل في الخلايا المعقدة مثل خلايا البشر، ومدى نجاحها، كما يقول تانغ، أو ما إذا كان بإمكاننا تعديلها لجعلها تعمل بشكل أفضل.