يمكن أن يعالج تحرير الجينات الأضرار الناجمة عن مرض الكلى “لا رجعة فيه”

كان يعتقد أن الأضرار التي لحقت الجسم الناجم عن أكثر أنواع مرض الكلى الموروثة شيوعًا. ولكن الآن ، تشير الدراسات الحيوانية إلى أن تصحيح الطفرات المسؤولة عبر تحرير جينات CRISPR يمكن أن يعكس بعضًا منها على الأقل.

يسبب مرض الكلى المتعدد الكيسات (PKD) تغييرات واسعة على الكلى بمرور الوقت. “يبدو أنه من غير المحتمل أن تتغير حتى لو كنت تصحح [the mutation]يقول مايكل كامينسكي من جامعة كاريت – جامعة برلين في الطب في ألمانيا. “لكن يبدو أن المرض قد يكون أكثر من البلاستيك أكثر من تقديره سابقًا”.

يؤدي PKD إلى الخراجات المملوءة بالسوائل التي تنمو أكبر بمرور الوقت ، وتتكون في الكلى وغالبًا في الكبد. هذه الأعضاء تفشل في النهاية ، مما يعني أن الناس يحتاجون إلى غسيل الكلى أو زرع للبقاء على قيد الحياة. ولكن حتى قبل فشل الكلى ، يمكن أن تسبب حالتها التالفة والمورقة العديد من القضايا الأخرى ، من ارتفاع ضغط الدم والالتهابات إلى الضغط المفرط على الأعضاء الأخرى.

مع الشكل البالغ من هذا المرض ، الذي يقدر أنه يؤثر على 12 مليون شخص في جميع أنحاء العالم ، قد لا تنمو الخراجات كبيرة بما يكفي لإحداث أعراض حتى يكون الناس في الثلاثينيات من العمر ، وخلال ذلك الوقت كان هناك تغييرات مكثفة على الكلى والكبد.

الآن ، استخدم فريق Kaminski شكلاً من أشكال CRISPR يسمى تحرير القاعدة لتصحيح طفرة في جين يسمى PKD1 الذي يسبب المرض في الفئران.

الأساليب التي استخدمها فريقه تعني أن الجين المسوخ تم تصحيحه بشكل أساسي في الكبد ، وانخفض عدد وحجم الخراجات هناك بعد العلاج. يقول كامينسكي إن هناك أيضًا علامات على التحسن في الكلى.

بشكل منفصل ، قام فريق Xiaogang Li في Mayo Clinic في Rochester ، مينيسوتا ، بإجراء دراسة مماثلة باستخدام طرق تستهدف الكلى بشكل أفضل. هذا يشير إلى أنه يمكن أيضًا تقليل عدد وحجم الخراجات ، كما يقول لي.

استخدمت كلتا المجموعتين من الباحثين الفيروسات لتقديم آلية تحرير الجينات. قد تكون هذه مشكلة إذا كانت هناك حاجة إلى جرعات متكررة ، لأن الاستجابة المناعية للفيروسات يمكن أن تمنع العلاجات من العمل. يقول لي: “هذا مصدر قلق”. “لكن حتى الآن ، بناءً على نموذج الحيوان ، فإن الاستجابة المناعية محدودة للغاية.”

يقول كامينسكي إن استبدال الفيروسات بالجسيمات النانوية الدهنية مثل تلك المستخدمة في لقاحات مرنا من شأنها أن تتجنب مشكلة المناعة المحتملة ، لكن هذه الجسيمات لا يمكن أن تخترق بعمق في الكلى عن طريق الدم لتكون فعالة. “لكنني أعتقد أن النهج الذي ستقدمه [lipid nanoparticles] من خلال مجرى البول يمكن أن يكون أكثر واقعية “.

هناك مشكلة أخرى وهي أن التحرير الأساسي يمكن أن يصحح الطفرات أحادية الأحرف فقط ولن يعمل مع الأشخاص الذين يكون مرضهم ناتجًا عن طفرات أطول. لكن لي يقول إنه حقق نتائج مماثلة مع تقنية تسمى التحرير الرئيسي ، والتي يمكن أن تصحح الطفرات الطويلة.

وسيتم نشر هذا العمل في مجلة علمية قريبًا ، كما يقول ، يهدف وبعد ذلك إلى الانتقال إلى الاختبارات في الناس. يقول: “عندما يتم نشر ورقتنا ، سأحاول تنظيم تجربة سريرية صغيرة”.

على نطاق أوسع ، يجب أن تلهم النتيجة التي توصل إليها الفرق بأن PKD قابلة للعكس ، مزيد من البحث في هذا النهج. في الوقت الحاضر ، العلاج الوحيد المعتمد هو دواء يسمى Tolvaptan ، والذي يبطئ التقدم إلى حد ما ويتطلب من الناس شرب كميات كبيرة من السوائل.