العلاج الجيني: كل ما تحتاج لمعرفته حول علاجات التغيير والتبديل في الحمض النووي
احتل العلاج الجيني عناوين الأخبار الرئيسية في السنوات الأخيرة ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى التطور السريع للتكنولوجيا الحيوية التي تمكن الأطباء من إدارة مثل هذه العلاجات. بشكل عام ، العلاجات الجينية هي تقنيات تستخدم لعلاج المرض أو الوقاية منه عن طريق تعديل محتوى أو التعبير عن الحمض النووي للخلايا ، غالبًا عن طريق استبدال الجينات المعيبة بجينات وظيفية.
يظهر مصطلح “العلاج الجيني” أحيانًا جنبًا إلى جنب مع المعلومات الخاطئة حول لقاحات mRNA ، والتي تشمل Pfizer و Moderna لقاحات COVID-19. تحتوي هذه اللقاحات على mRNA ، وهو ابن عم جيني للحمض النووي ، الذي يدفع الخلايا لتصنيع فيروس كورونا “بروتين سبايك”. لا تغير اللقاحات الحمض النووي للخلايا ، وبعد إجراء الارتفاع ، تقوم الخلايا بتفكيك معظم الرنا المرسال. تشمل لقطات COVID-19 الأخرى لقاحات ناقلات الفيروس التي تصنعها AstraZeneca و Johnson & Johnson ، والتي تنقل الحمض النووي إلى الخلايا لجعلها تبني بروتينات سبايك. تعمل الخلايا التي تصنع بروتينات سبايك ، باستخدام تعليمات من mRNA أو لقاح ناقلات الفيروس ، كممارسة مستهدفة لجهاز المناعة ، لذلك لا تستمر طويلاً. هذا مختلف تمامًا عن العلاج الجيني ، الذي يهدف إلى تغيير وظيفة الخلايا على المدى الطويل.
دعونا نلقي نظرة على العلاج الجيني في الحقيقة هو معالجة بعض الأسئلة الشائعة على طول الطريق.
ما هو العلاج الجيني ، وماذا يفعل بالحمض النووي الخاص بك؟
الحمض النووي هو جزيء يخزن المعلومات الجينية ، والجينات هي أجزاء من المعلومات الجينية تستخدمها الخلايا لصنع منتج معين ، مثل البروتين. يقع الحمض النووي داخل نواة الخلية ، حيث يتم تعبئته في الكروموسومات ، وكذلك داخل الميتوكوندريا ، عضيات “محطة الطاقة” الموجودة خارج النواة.
على الرغم من وجود أمراض الميتوكوندريا التي يمكن علاجها يومًا ما باستخدام العلاج الجيني ، يشير مصطلح العلاج الجيني حاليًا إلى العلاجات التي تستهدف الجينات النووية – الجينات الموجودة على 23 زوجًا من الكروموسومات داخل النواة.
كلاسيكياً ، يشير العلاج الجيني إلى عملية “إخراج” جين مختل وظيفيًا أو إضافة نسخة من جين عامل إلى النواة من أجل تحسين وظيفة الخلية. العلاج الجيني موجه حاليًا للأمراض الناتجة عن مشكلة في جين واحد فقط ، أو على الأكثر عددًا قليلاً من الجينات ، بدلاً من تلك التي تنطوي على العديد من الجينات.
ومع ذلك ، فإن مجال العلاج الجيني يتوسع الآن ليشمل استراتيجيات لا تندرج جميعها ضمن الفئات الكلاسيكية المتمثلة في القضاء على الجينات السيئة أو إضافة الجينات الجيدة. على سبيل المثال ، يعمل الباحثون في شركة Sangamo Therapeutics على تطوير تقنيات وراثية لعلاج أمراض باركنسون والزهايمر وهنتنغتون تعمل عن طريق تكثيف أو قمع نشاط جينات معينة.
في حين أن العلاجات قد تضيف جينات إلى خلايا الجسم ، أو تقطع الجينات أو تعمل بطريقة ما لتغيير وظيفة الجينات ، يتم توجيه كل علاج جيني إلى خلايا أنسجة الجسم المعينة. وهكذا ، عندما يتحدث العلماء والأطباء عن ما يفعله العلاج الجيني للحمض النووي ، فإنهم لا يتحدثون عن كل الحمض النووي في الجسم ، بل عن بعض منه فقط.
كيف يعمل العلاج الجيني؟
يمكن أن يكون العلاج الجيني إما خارج الجسم الحي أو في الجسم الحي.
السابق فيفو العلاج الجيني يعني إزالة الخلايا من الجسم ومعالجتها ثم إعادتها إلى الجسم. هذا هو النهج المستخدم في علاج الأمراض الوراثية لخلايا الدم ، لأنه يمكن حصاد نخاع العظم من المريض ، ويمكن معالجة الخلايا الجذعية من نخاع العظم بالعلاج الجيني – على سبيل المثال ، لتزويد الجين المفقود أو لا يعمل بشكل صحيح – ويمكن إعادة ضخ الخلايا المحولة إلى المريض.
في الجسم الحي العلاج الجيني يعني أن العلاج الجيني نفسه يتم حقنه أو حقنه في الشخص. يمكن أن يكون هذا من خلال الحقن مباشرة في الموقع التشريحي حيث يلزم العلاج الجيني (مثال شائع هو شبكية العين) ، أو يمكن أن يعني الحقن أو ضخ حمولة وراثية يجب أن تنتقل إلى أنسجة الجسم حيث تكون هناك حاجة إليها .
معا خارج الجسم الحي و في الجسم الحي العلاج الجيني ، يتم تعبئة الحمولة الجينية داخل حاوية ، تسمى ناقل ، قبل نقلها إلى الخلايا أو الجسم. أحد هذه النواقل هو الفيروس المرتبط بالغدة (AAV). هذه مجموعة من الفيروسات الموجودة في الطبيعة ولكن تم إزالة جيناتها العادية واستبدالها بحمولة وراثية ، وتحويلها إلى ناقلات للعلاج الجيني.
هل العلاج الجيني آمن؟
تم استخدام AAV لتقديم العلاج الجيني لسنوات عديدة ، لأنه يتمتع بسجل أمان جيد. من غير المرجح أن تسبب استجابة مناعية خطيرة بكثير من الفيروسات الأخرى التي كانت تستخدم كناقلات منذ عدة عقود ، عندما كان العلاج الجيني قد بدأ للتو. بالإضافة إلى ذلك ، فإن تغليف الحمولات الجينية داخل ناقلات AAV يسمح للعلاج الجيني المحقون أو المنقوع بالسفر إلى أنسجة الجسم المعينة عند الحاجة. هذا بسبب وجود أنواع عديدة من AAV ، وأنواع معينة تنجذب إلى أنسجة أو أعضاء معينة. لذلك ، إذا كانت الحمولة الجينية بحاجة إلى الوصول إلى خلايا الكبد ، على سبيل المثال ، فيمكن تعبئتها في نوع من AAV يحب الانتقال إلى الكبد.
في الأيام الأولى للعلاج الجيني ، الذي بدأ في عام 1989 ، استخدم الباحثون الفيروسات القهقرية كناقلات. حملت هذه الفيروسات حمولة وراثية مباشرة إلى الكروموسومات النووية للمريض. ومع ذلك ، كان هناك قلق من أن مثل هذا التكامل من الحمض النووي الجديد في الكروموسومات قد يسبب تغيرات تؤدي إلى الإصابة بالسرطان (يفتح في علامة تبويب جديدة)، لذلك تم التخلي عن الاستراتيجية في البداية. (في الآونة الأخيرة ، نجح العلماء في استخدام الفيروسات القهقرية في العلاجات الجينية التجريبية دون التسبب في السرطان ؛ على سبيل المثال ، تم استخدام العلاج القائم على الفيروسات القهقرية علاج الأطفال المصابين “بمرض الفقاعات”.)
بعد الابتعاد عن الفيروسات القهقرية ، تحول الباحثون إلى الفيروسات الغدية ، والتي قدمت ميزة توصيل الحمولة الجينية باعتبارها episome – قطعة من الحمض النووي تعمل كجينة داخل النواة ولكنها تظل كيانًا منفصلاً عن الكروموسومات. كان خطر الإصابة بالسرطان منخفضًا للغاية مع هذا الابتكار ، ولكن تبين أن نواقل الفيروس الغدي تحفز جهاز المناعة بطرق قوية جدًا. في عام 1999 ، أدى رد الفعل المناعي من العلاج الجيني الحامل للفيروسات الغدية إلى الإصابة ب وفاة جيسي جيلسنجر البالغ من العمر 18 عامًا ، (يفتح في علامة تبويب جديدة) الذي تطوع لإجراء تجربة سريرية.
صدمت وفاة جيلسنجر مجتمع العلاج الجيني ، مما أوقف المجال لعدة سنوات ، لكن العلاجات الجينية الحالية التي ظهرت على مر السنين على أساس AAV ليست خطيرة. ومع ذلك ، فإنها تميل إلى أن تكون باهظة الثمن ويتفاوت معدل نجاحها ، لذلك يتم استخدامها عادةً كملاذ أخير لعدد متزايد من الأمراض الوراثية.
ما الحالات التي يتم علاجها حاليًا بالعلاج الجيني؟
يمكن أن يعالج العلاج الجيني بعض أمراض الدم ، مثل الهيموفيليا أ ، الهيموفيليا ب ، مرض فقر الدم المنجلي ، و اعتبارًا من عام 2022 ، ثلاسيميا بيتا (يفتح في علامة تبويب جديدة). القاسم المشترك بين هذه الأمراض هو أن المشكلة تعود إلى جين واحد فقط. هذا جعل الثلاسيميا بيتا ومرض فقر الدم المنجلي ثمار معلقة منخفضة خارج الجسم الحي العلاجات الجينية التي تنطوي على إزالة وتعديل الخلايا الجذعية لنخاع العظام ، في حين يتم التعامل مع الهيموفيليا أ والهيموفيليا ب في الجسم الحي العلاجات الجينية التي تستهدف خلايا الكبد. ومع ذلك ، توجد علاجات أخرى لأمراض الدم هذه ، لذا فإن العلاج الجيني هو الملاذ الأخير.
تنجم أيضًا العديد من اضطرابات نقص الإنزيم عن جين واحد سيء يحتاج إلى الاستبدال. يعتبر حثل الغدة الكظرية الدماغي ، الذي يتسبب في تراكم الأحماض الدهنية في الدماغ ، أحد هذه الاضطرابات التي يمكن علاجها بالعلاج الجيني ، وفقًا لـ مستشفى بوسطن للأطفال (يفتح في علامة تبويب جديدة). العلاج بالخلايا التائية CAR T-cell ، الذي تمت الموافقة عليه لأنواع معينة من السرطان ، يتضمن إزالة الخلايا المناعية للمريض وتعديلها المعروف باسم “العلاج الجيني القائم على الخلية”. (يفتح في علامة تبويب جديدة)
كما تم العلاج الجيني يفيد في علاج أمراض الشبكية الوراثية (يفتح في علامة تبويب جديدة)، والتي لم تكن العلاجات الأخرى مفيدة لها.
ما العلاجات الجينية قيد التطوير؟
مجموعة أخرى من أهداف العلاج الجيني هي أمراض الجهاز العصبي.
“نحن في وقت رائع في علوم الأعصاب ، حيث يتم تطوير علاجات للأشكال الجينية من الاضطرابات العصبية ،” الدكتورة Merit Cudkowicz (يفتح في علامة تبويب جديدة)، رئيس قسم الأعصاب في مستشفى ماساتشوستس العام وأستاذ في كلية الطب بجامعة هارفارد ، لـ Live Science.
على سبيل المثال ، يتم تطوير علاجات جينية لعلاج زوج من الأمراض الوراثية يسمى مرض تاي ساكس ومرض ساندهوف. كلتا الحالتين ناتجة عن امتلاء عضيات تسمى الجسيمات الحالة بجزيئات شبيهة بالدهون تسمى غانغليوسيدات. ال آثار هذه الأمراض (يفتح في علامة تبويب جديدة) تشمل التأخير في الوصول إلى مراحل النمو ، وفقدان المهارات المكتسبة سابقًا ، والصلابة ، والعمى ، والضعف ، وعدم التنسيق مع الشلل في نهاية المطاف. الأطفال الذين يولدون مصابين بمرض تاي ساكس ومرض ساندهوف بشكل عام لا يتجاوزون 2 إلى 5 سنوات من العمر.
وقال “لم يكن هناك اختبار روتيني قبل الولادة أو حديثي الولادة لتاي ساكس وساندهوف ، لأنه لم يكن هناك علاج متاح على الإطلاق ،” د. جاغديب والية (يفتح في علامة تبويب جديدة)وهو اختصاصي في علم الوراثة السريرية ورئيس قسم الوراثة الطبية في قسم طب الأطفال ومركز كينجستون للعلوم الصحية وجامعة كوينز في أونتاريو ، كندا. تعمل واليا على تطوير علاج جيني يهدف إلى استبدال جين Hex A ، وهو الإنزيم الناقص لدى هؤلاء الأطفال. حتى الآن ، أظهر العلاج فعالية وسلامة جيدة في النماذج الحيوانية ، ولكن لا يزال يتعين اختباره على المرضى من البشر.
يبدو المستقبل مليئًا بالأمل عندما يتعلق الأمر بالعلاج الجيني بشكل عام ، على حساب التطورات التكنولوجية الجديدة ، بما في ذلك تحرير الجينات كريسبر. هذه تقنية قوية للغاية لاستبعاد أجزاء من جزيئات الحمض النووي وحتى لصق أجزاء جديدة فيها – على غرار ما تفعله بالنص في تطبيقات معالجة الكلمات. ليست كريسبر الطريقة الأولى التي يستخدمها العلماء لتحرير الحمض النووي ، لكنها أكثر تنوعًا من التقنيات الأخرى. انها ليست جاهزة تماما بعد ل في الجسم الحي التلاعب بالكروموسومات ، لكنه يتقدم باطراد.
وربما يكون احتمال نقل حمولات وراثية أكبر إلى الخلايا أقرب إلى الأفق. أحد العيوب الكبيرة في ناقل AAV هو أن كل جسيم فيروسي يمكن أن يحمل كمية صغيرة فقط من الحمض النووي ، ولكن كشفت الأبحاث الحديثة أن نوعًا مختلفًا من الفيروسات ، يسمى الفيروس المضخم للخلايا ، يمكن أن تتكيف لتحمل العلاجات الجينية (يفتح في علامة تبويب جديدة) بحمولة أكبر بكثير من AAV. قد لا يؤدي هذا في يوم من الأيام فقط إلى توسيع نطاق العلاج الجيني ليشمل المزيد من الأمراض التي تتطلب جينات أكبر مما يمكن أن تحمله AAV ، ولكنه قد يمكّن أيضًا من توصيل أكثر من جين واحد في علاج واحد.
